建兴十二年（234年），诸葛亮病逝，蒋琬被任命为尚书令，不久又加行都护、假节，领益州刺史，再升为大将军、录尚书事，封安阳亭侯。[9]
当时诸葛亮刚刚去世，远近之人都感到危惧。蒋琬出类拔萃，位处百官之上，既没有忧伤的表情，又没有欢喜的脸色，言谈举止如同平常一样，于是众望渐服。[10]
延熙元年（238年），刘禅下诏蒋琬：“贼寇反乱未除，曹睿（魏明帝）又凶狠骄横，辽东三郡人民难于忍受暴虐，于是相互连结，与魏分离。曹睿又大举兴兵征夫，与其相互攻打。往者秦朝灭亡，陈胜、吴广首先发难，如今有此变故，这是天赐良机。您应严整治军，总率各军屯扎汉中，一待东吴举兵北进，两国构成东西犄角之势，伺机进击。”于是命蒋琬开府治事，加大司马。
